محلول ها در داروسازی

تعریف محلول (دارویی)

محلول ها، فرآورده های مایع همگنی هستند که حاوی یک یا چند ماده به عنوان حل شونده درون یک یا چند حلال می باشند و سیستم تک فازی را تشکیل می دهند. از مزایای داروهای محلول بر برخی دیگر از اشکال دارویی مثل سوسپانسیون ها، یکسان بودن مقدار دارو در حجم های مشخص از آن است که بدین صورت همیشه دوز یکسانی از دارو در اختیار بیمار قرار می گیرد. در صنایع دارویی نام گذاری اجزای محلول کمی متفاوت بوده که شامل حامل ها، دارو و مواد افزودنی (کمکی) می باشد.

حامل ها (Vehicles)

حامل، محیطی است که در آن ماده یا مواد دارویی و افزودنی حل یا پخش شده باشند که این حامل در مورد محلول ها ممکن است شامل یک حلال یا مخلوطی از حلال های مختلف یا محلولی از مواد مختلف باشد. از پرکاربرد ترین حامل در داروسازی می توان به آب، الکل، گلیسیرین، پروپیلن گلایکول نام برد.

حلالیت (Solubility)

از نظر کمی، حلالیت به صورت حداکثر مقداری از ماده که در یک حجم و دمای مشخص در حلال حل می شود تعریف می شود. اما از نظر کیفی، به صورت توزیع یکنواخت ملکول های حل شونده در میان مولکول های حلال تعریف می شود.

راه های افزایش انحلال مواد

به منظور افزایش انحلال مواد از روش های زیر استفاده می شود:

• استفاده از کمک حلال: افزودن کمک حلال معمولا با دو مکانیسم باعث افزایش حلالیت می شود
  • کاهش قطبیت آب و نزدیک شدن به قطبیت ماده حل شونده
  • افزایش حلالیت گونه های یونیزه نشده

پرمصرف ترین کمک حلال هایی که استفاده می شود شامل گلیسیرین، الکل و پروپیلن گلایکول است.

• استفاده از سورفکتنت ها: با افزودن سورفکتنت ها کشش سطحی به شدت کاهش یافته و با افزایش فعالیت سطحی حلالیت افزایش می یابد. به عنوان مثال استفاده از سورفکتنت توئین برای افزایش حلالیت ویتامین های محلول در روغن.
• کنترل PH : در مورد داروهایی که اسید یا باز ضعیف هستند مانند فنوباربیتال
• تشکیل کمپلکس: بدین صورت که برای حلالیت بیشتر ماده ای کم محلول در آب، با ماده ای مناسب آن را تبدیل به کمپلکس محلول در آب می کنیم.
• افزایش حلالیت مواد در حضور موادی دیگر: برای مثال افزایش حلالیت ید در حضور پلی وینیل پیرولیدون در محلول بتادین.
• تغییرات شیمیایی: با تغییرات ساختار یک ماده می توان حلالیت آن را در یک حلال خاص افزایش داد، مثلا با تغییر ساختار بتازون به بتازون سدیم فسفات.
• کنترل اندازه ذرات: اندازه و شکل بسیاری از مواد می تواند روی انحلال آنها تاثیر بگذارد. معمولا با ریز کردن بیشتر ذرات، حلالیت آنها افزایش می یابد.
• افزایش دما: اولین و معمول ترین روش برای افزایش انحلال پذیری مواد می باشد که به دلیل افزایش حرکت مولکول ها میزان حلالیت افزایش می یابد.

اطلاعاتی در مورد حلال های پرمصرف در داروسازی

آب

یکی از پرمصرف ترین حلال ها، برای تهیه محلول هااست. زیرا برای بدن سمی نیست و کاملا با آن سازگاری دارد و اکثر مواد را نیز در خود حل می کند. در ساخت فرآورده های ترکیبی بهتر است از آب مقطر استفاده شود. یکی از روش های شناسایی آب مقطر از آب معمولی افزودن ترکیبات نیتراته (مانند نیترات نقره) می باشد که در صورت عدم ایجاد کدورت یا رسوب، آب موجود آب مقطر می باشد. درخصوص فراورده های دارویی زمانی که دارو درون آب غیر مقطر حل می شود معمولا محصول نهایی کدر شده یا حالت سوسپانسیون می گیرد.

انواع آب ها

• آب های آروماتیک : آب های شفاف اشباع شده با اسانس های روغنی، مانند اسانس گل رز یا نعناع یا مواد معطر دیگر که بو و طعم ماده معطر را به همراه دارند.
• آب باکتریواستاتیک جهت تزریق: آب استریل که دارای یک یا مقدار بیشتری ماده آنتی باکتریال است.
• آب شرب: باید تمیز، بدون بو و رنگ، خنثی یا کمی اسیدی یا قلیایی باشد، این نوع آب برای تهیه ترکیبات دارویی پیشنهاد نمی شود.
• آب برای تزریق: لازم نیست استریل باشد ولی آپیروژن است. آب برای تزریق معمولا ماده آنتی باکتریال یا ماده اضافی دیگری ندارد.
• آب استریل برای تزریق: آبی است که استریل شده و در ظرف یکبار مصرف بسته بندی شده است. این آب هم باید آپیروژن باشد. این آب به عنوان حلال پایه یا رقیق کننده فرآورده های تزریقی بکار می رود. این آب به ویال های دارویی اضافه شده تا بعد از حل شدن دارو تزریق گردند.
• آب دیونیزه یا دمینرالیزه: آبی که کاتیون ها و آنیون های آن توسط ستون های تعویض یونی گرفته شده است.

اتانول

اتانول بعد از آب، بهترین حلال محسوب می شود. این حلال با غلظت 60 تا 90 درصد باکتری ها را از بین می برد. بهترین غلظت آن برای ضدعفونی کردن پوست 70 درصد (درجه) وزنی-وزنی است.

روش رقیق کردن الکل

روش حجمی: شامل برداشتن حجمی از الکل با غلظت بالا، به اندازه درجه (درصد) الکلی جدید مورد نیاز و رساندن حجم آن تا عدد درجه الکلی غلظت بالا با آب می باشد.

مثال: برای تهیه الکل 60 درجه (درصد) حجمی حجمی از الکل 96 درجه حجمی حجمی به این صورت عمل می کنیم که 60 سی سی از الکل 96 درجه را برداشته و با آب به حجم 96 سی سی میرسانیم، نتیجه ما 96 سی سی الکل 60 درجه حجمی-حجمی است.

روش وزنی: شامل برداشتن وزنی از الکل با غلظت بالا، به اندازه درجه الکلی جدید مورد نیاز و رساندن وزن آن تا عدد درجه الکلی غلظت بالا با آب، می باشد.

روش غلیظ کردن الکل

می توان با مخلوط کردن الکل با غلظت بالاتر و پایین تر از غلظت مورد نیاز آن را تهیه کرد.

مثال: برای تهیه الکل 70 درجه از الکل 20 و 96 درجه حجمی حجمی، 26 سی سی الکل 20 درجه و 50 سی سی الکل 96 درجه را با هم مخلوط کرده و 76 سی سی الکل 70 درجه بدست می آید.

گلیسیرین

این ماده با آب و الکل قابل اختلاط بوده و کاربرد های زیادی دارد:

• حلال فرآورده های استعمال خارجی مانند قطره های گلیسرین فنیکه و بوراته.
• حلال برای فرآورده های خوراکی (قطره دکسترومتورفان)
• حلال کمکی در فرآورده های خوراکی (الگزیر فنوباربیتال)
• شیرین کننده و ویسکوزدهنده
• محافظ با غلظت بالای 20 درصد
• مرطوب کننده در فرآورده های آرایشی و بهداشتی
• لویگه کننده
• ملین و کاهش دهنده فشار چشم و فشار داخل مغزی

پروپیلن گلیکول

این ماده با آب و الکل قابل اختلاط است. در فرآورده های موضعی و حتی خوراکی به عنوان کمک حلال از آن استفاده می شود (الگزیر استامینوفن)، ویسکوز کننده، محافظ و مرطوب کننده نیز می باشد. از نظر درمانی با افزایش ماندگاری روی پوست، تاثیر داروی همراه را بیشتر می کند.

افزودنی های دیگر

در فرمولاسیون محلول ها افزودنی های مختلف برای اهداف مختلف به کار می رود:

• بافرها: جهت ثابت نگه داشتن PH محلول ها، افزوده شده و به پایداری فیزیکوشیمیایی مواد دارویی کمک می نمایند. شایع ترین بافرهای دارویی، استات و سیترات و فسفات می باشد.
• پایدارکننده ها: این مواد را می توان به دو دسته تقسیم بندی کرد
• مواد آنتی اکسیدان: این مواد شامل موارد زیر است:

الف) آنتی اکسیدان های محلول در آب: مانند سدیم بی سولفیت، سدیم متابی سولفیت، اسید آسکوربیک و ….

ب) آنتی اکسیدان های محلول در چربی: مانند ویتامین E، بوتیل هیدروکسی تولوئن (BHT)، بوتیل هیدروکسی آنیزول (BHA)و …

• مواد محافظ :

الف) محافظت های فرآورده های خوراکی: پارابن ها شامل متیل و پروپیل پارابن که در محدوده وسیعی از PH ها عمل می کنند و با غلظت 2/0 درصد اضافه می شوند و اسید بنزوئیک که در PH کمتر از 4 و به میزان 025/0 درصد به عنوان ضدکپک به کار می رود.

ب) محافظت های فرآورده های استعمال خارجی: شامل بنزالکونیوم کلراید 001/0 درصد، ستریماید 005/0-01/0 درصد و کلروکرزول 01/0 درصد متیل و پروپیل پارابن می باشد.

• رنگ ها:جهت تشخیص و زیبایی فرآورده ها.
• طعم دهنده ها: جهت پوشاندن طعم نامناسب و دادن طعم مناسب با داروهای خوراکی به کار می روند.

اصول ساخت داروهای ترکیبی (محلول)

• در ساخت محلول ها ابتدا باید حلالیت ماده موثره را از کتاب مرجع مانند مارتیندل، بدست آورده سپس ماده موثره را در آن ها، کاملا حل کرده و بعد اجزای دیگر حلال را به ترتیب حلالیت اضافه کرد.
• گاهی اوقات لازم است برای حل کردن مواد از کمک حلال هایی مثل گلیسرین، پروپیلن گلایکول و … استفاده گردد.
• به هنگام برداشتن حجم مورد نظر از حلال، در خواندن حجم باید دقت شود، و قسمت تقعر سطح مایع برای اندازه گیری استفاده شود.
• برای برداشتن حجم های پایین از حلال های روان از ظروف اندازه گیری کوچکتر استفاده گردد.
• گاهی ممکن است در صورت نیاز، برای افزایش سرعت انحلال، ماده دارویی را کاملا ساییده، تا سطح تماس آن ها با حلال افزایش یافته و سریع تر و بهتر حل شود.
• گاهی جهت انحلال بیشتر و سریع تر، از حرارت استفاده می گردد. البته باید توجه شود که حرارت موجب تخریب ساختار یا تجزیه مواد نشود. مثلا اوره در اثر حرارت به آمونیاک تبدیل می شود.
• عمل به هم زدن در خصوص محلول هایی که حلالیت ساده ای ندارند، موثر و لازم است، مانند محلول های ماینوکسیدیل، محلول پدوفیلین و محلول آلومینیوم کلراید.
• هیچگاه پودر را مستقیما وارد الکل 70 درصد نکنید، حتما آب و الکل محلول را محاسبه نمایید. معمولا پودر ها یا در آب فرمول بهتر حل می شوند یا در الکل فرمول.
• کلا می توان گفت ظروف شیشه ای برای نگهداری محلول ها مناسب تر هستند، چون نسبت به عبور بخار آب و هوا مقاوم تر از ظروف پلاستیکی هستند.
• در خصوص اضافه کردن ماده محلول در آب (فاز آبی) به ماده محلول در الکل (فاز الکلی)، فاز آبی به تدریج به فاز الکلی اضافه شود تا به دلیل افت سریع درجه الکلی، ماده محلول در الکل رسوب نکند ( مانند تهیه محلول هیدروالکلی کلیندومایسین و سالسیلیک اسید).
• در صورتی که فقط ماده محلول در آب باشد، اضافه کردن الکل (بدون ماده موثره) به فاز آبی مشکلی ایجاد نمی کند ( مانند تهیه محلول هیدروالکلی کلیندومایسین)
• اصطلاحات موجود در ضمینه حلالیت راهنمای بسیار موثر و ضروری در انتخاب حلال برای فرمولاسیون های ترکیبی می باشند، جدول زیر بیانگر مقدار کمی حلالیت هاست: